Dextroproporphan：DXM 的更优替代品
Dextroproporphan: An Analogue for a Better Dextromethorphan
我长期被 DXM 复杂的药代动力学所吸引。作为非处方止咳药，它在高剂量下会经 CYP2D6 酶代谢为 DXO，后者是强效 NMDA 拮抗剂，带来强烈的解离感，而 DXM 本身则具有抗抑郁潜力。问题在于，这种代谢转化让药效变得难以预测。我提出了一种新分子 DPO（3-isopropoxy-dextromethorphan），通过用更庞大的异丙氧基替换甲氧基，试图从结构上阻碍 CYP2D6 的代谢作用。如果成功，DPO 将保留 DXM 的抗抑郁特性，同时避免转化为 DXO，从而提供更纯净、更可控的药理效果。
DXM 本身可以是一种可靠的快速起效抗抑郁药，这让我开始思考：为什么我们没有能阻止其转化为 DXO 的优质类似物？
HN 评论区
15- A_D_E_P_T
抑制 CYP2D6 不是更稳妥、更方便的路径吗？加上一个庞大的异丙基可能会降低对 sigma1 受体的亲和力。想想看：从 3-甲氧基变成 3-羟基，药物性质就大相径庭了。难道你不认为从 3-甲氧基变成 3-异丙氧基也会产生截然不同的药物——而不仅仅是“同样的东西，但更能抵抗首过口服代谢”吗？
选择性氘代似乎是另一个前景不错的潜在选项。在这里，它在一种广泛相似的情况下减少了 CYP2D6 代谢：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8724172/
在类似位置进行氘代非常简单，你甚至可以在家里完成。
- AnodicElegy
这纯属 speculation（推测），他其实根本不知道自己在说什么：
“主要问题是 DXO 也含有一个胺基，该胺基会在过程中发生反应。因此，第一步是暂时保护这个胺基，以免其产生干扰。”
任何学过基础有机化学的人都知道这不对。那是叔胺，你根本不需要保护它。不是说这个化合物做不出来——它可能早就被合成出来了。我会去查查 Reaxys，但我真不想让吗啡烷（morphinan）出现在我的搜索记录里……
- _0xdd
说它对止咳非常有效可能有点言过其实。一些研究表明，DXM 仅比安慰剂略好 [1]。
[1] https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD...