Dextroproporphan: Ein Analogon für ein besseres Dextromethorphan
Dextroproporphan: An Analogue for a Better Dextromethorphan
DXM fasziniert durch seine komplexe Pharmakokinetik: Die Leber wandelt es in Dextrorphan (DXO) um, einen starken NMDA-Antagonisten, während DXM selbst serotonerg wirkt und den Sigma-1-Rezeptor aktiviert. Der Autor schlägt ein neues Analogon vor, Dextroproporphan (DPO), bei dem die 3-Methoxygruppe durch eine sperrige 3-Isopropoxygruppe ersetzt wird. Dadurch soll die Umwandlung in DXO durch CYP2D6 verhindert werden, sodass die therapeutischen Effekte von DXM – etwa die schnelle antidepressiven Wirkung – erhalten bleiben, ohne die dissoziativen Effekte von DXO. Der Artikel diskutiert Hypothesen zur Pharmakologie, Synthesewege und die Notwendigkeit experimenteller Validierung.
Meine Hypothese ist, dass die sperrige Gruppe um den Ether das Molekül zu einem deutlich schlechteren Substrat für die CYP2D6-O-Dealkylierung machen könnte.
- AnodicElegy
Das ist reine Spekulation, und er weiß wirklich nicht, wovon er redet: „Das Hauptproblem ist, dass DXO auch ein Amin enthält, und dieses Amin kann während des Prozesses reagieren. Der erste Schritt wäre also, das Amin vorübergehend zu schützen, damit es nicht stört." Jeder, der einen einführenden Organik-Kurs belegt hat, weiß es besser. Das ist ein tertiäres Amin, das schützt man nicht. Nicht, dass die Verbindung nicht hergestellt werden könnte – wahrscheinlich wurde sie schon. Ich würde in Reaxys nachsehen, aber ich will wirklich kein Morphinan in meinem Suchverlauf haben...
- A_D_E_P_T
Ist nicht die CYP2D6-Hemmung der sicherere und bequemere Weg? Das Hinzufügen einer sperrigen Isopropylgruppe könnte die Affinität an Sigma1-Rezeptoren verringern. Denk mal darüber nach: Von 3-Methoxy zu 3-Hydroxy zu gehen ergibt ein ganz anderes Medikament. Würdest du nicht erwarten, dass der Wechsel von 3-Methoxy zu 3-Isopropoxy auch ein ganz anderes Medikament ergibt – und nicht nur „dasselbe, aber resistenter gegen den oralen First-Pass-Metabolismus"? Selektive Deuterierung scheint eine weitere vielversprechende Option zu sein. Hier hat sie den CYP2D6-Metabolismus in einem ähnlich gelagerten Fall reduziert: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8724172/ Deuterierung an einer solchen Position ist so einfach, dass man es zu Hause machen kann.
- _0xdd
Es als sehr wirksam gegen Husten zu bezeichnen, ist wahrscheinlich etwas übertrieben. Einige Studien haben gezeigt, dass DXM kaum besser als Placebo ist [1]. [1] https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD...